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P53、Grb7在胃肠道间质瘤中的表达及临床意义

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P53、Grb7 在胃肠道间质瘤中的表达及临床意义 【摘要】 目的探讨 P53、 Grb7 在胃肠道间质瘤 (GIST) 中的表达及其与 GIST 生物学行为的关系,为预测该肿瘤的侵袭潜能提供理论依据和可能的预测指标。 方法收集 58 例手术切除的 GIST 标本, 应用免疫组织化学法检测肿瘤组织中 P53 和 Grb7 蛋白的表达,并结合病理形态学及生物学行为评价进行统计学分析。结 果肿瘤组织中的 P53、Grb7 阳性率分别为 85.2%、83.3%,并随着 GIST 恶性分 级的增高,其表达均出现递增趋势,差异有统计学意义(P<0.05) ;与生长方式、 肿瘤大小、 肿瘤中心有无坏死、 肿瘤细胞特殊排列结构亦有明显关系 (P<0.05) 。 结论 P53、Grb7 蛋白表达与 GIST 的发生、发展有关,检测 P53、Grb7 表达结合 特殊病理学形态可以作为评价 GIST 生物学行为及预后的客观指标。 【关键词】 胃肠道间质瘤;P53 蛋白;Grb7 蛋白;免疫组织化学方法 P53 是目前研究最为广泛深入的抑癌基因之一,生长因子受体结合蛋白 7 (growthfactorreceptorboundprotein7,Grb7)是新近发现的信号联结蛋白,该蛋 白主要是介导各种细胞表面受体和特异性下游信号的耦联, 与细胞增殖及肿瘤转 移有关[1],二者在胃癌、乳腺癌、食管癌组织中有高表达,P53、Grb7 蛋白已被 证 实 是 较 好 预 后 标 志 物 。 有 关 P53 、 Grb27 蛋 白 在 胃 肠 道 间 质 瘤 (gastrointestinalstromaltumors,GISTs)中的表达情况,尚未见国内外文献报道。 因此,检测 GIST 中 P53、Grb7 的蛋白表达,分析其与临床病理特征的关系,探 讨 P53,Grb7 预测胃肠道间质瘤(GIST)恶性潜能及生物学行为、判断预后的 意义。 1 资料与方法 1.1 选取郑州人民医院普通外科 2007 年 1 月至 2012 年 12 月手术切除经病理 证实且免疫组化均表达 CD117 或 CD34 为阳性的胃肠道间质瘤 58 例;复阅切片 重新诊断。其中男性 32 例,女性 26 例,年龄分布 32~74 岁,中位年龄 52.6 岁, 所有患者术前均未接受化疗、放疗、免疫治疗及其他针对肿瘤的治疗。按 2001 年美国国立卫生研究院(nationinstituteofhealth,NIH)诊断标准,根据肿瘤大小、 每 50 高倍镜视野下核分裂计数将 58 例为:极低度侵袭危险性 6 例、低度侵袭危 险性 12 例、中度侵袭危险性 22 例和高度侵袭危险性 18 例四组。 1.2 所有标本均用 10%福尔马林固定,常规石蜡包埋,4μm 连续切片 4 张, 2 张分别用于 P53、Grb7 免疫组织化学检测,1 张作 HE 染色,1 张用 PBS 代替 一抗作阴性对照。 检测方法采用免抗 P53 多克隆抗体及 S-P 免疫组化染色试剂盒 均购自武汉博士德生物技术开发公司。Grb7 试剂盒购自 SantaCruz 公司(单抗, 1∶100) 。操作按试剂盒说明书进行。已知 P53,Grb7 阳性的乳腺癌作为阳性对 照。 1.3 结果判定 P53 蛋白主要在细胞核内表达,以胞核内出现棕黄色染色为阳 性染色,光镜下观察整个切片,高倍镜下(10× 40)随机观察 5 个视野,以阳性 细胞百分率为判定标准, 阳性细胞<10%判定阴性; 阳性细胞>10%判定为阳性。 阳性细胞为细胞膜或胞质棕黄着色。光镜下观察整个切片,高倍镜下(10× 40) 随机观察 5 个视野,以阳性细胞百分率为判定标准,无阳性细胞或阳性细胞 5% 为“-”;阳性细胞数 5%~25%为“+”;阳性细胞数 26%~50%为“++”;阳性细胞数 为 50%为“+++”。 2 结果 2.1P53、Grb7 在 GIST 中的表达及其与临床病理联系 3 讨论 GISTs 的良恶性缺乏明确的诊断标准, 准确预测 GISTs 生物学行为十分困难。 在实际工作中, 我们一般根据肿瘤大小、 核分裂像的多少。 但是, 一些直径<2cm, 核分裂像为 1 个/50HPF,病理诊断为良性,却在 10 年或更长时间发生转移。 P53 是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的抑癌基因,50%以上人类恶 性肿瘤都可检测到 P53 基因突变。P53 基因可分为野生型 P53(wt-p53)和突变 型 P53(mt-p53)[2],野生型 P53 基因功能与细胞分化、DNA 合修复以及细胞 程序性死亡有关。主要参与细胞周期 G1/S 交界处检查点的检查机制,负责检查 细胞基因组的完整性[3, 4]。 它强迫具有 DNA 损伤的细胞在 G1 期进行修复后进 入 S 期,如修复失败,则 P53 蛋白可启动细胞发凋亡。野生型 P53 对于肿瘤具 有抑制细胞增殖,诱导凋亡,诱导分化的作用,它通过控制与细胞调控,从而达 到抑制癌的目的。突变型 P53 基因由于失去正常功能而使 P53 蛋白在细胞中堆 积,造成 P53 蛋白含量升高,抑制细胞凋亡,促进细胞转化和增殖,导致肿瘤的 发生。P53 基因发生突变时,半衰期明显延长,比正常细胞高出 100~1000 倍, 这是应用免疫组化法检测 P53 的基础[5];因此用免疫组化方法检测到的 P53 多 为突变型;本研究结果显示 P53 蛋白阳性表达率为 65.52%,P53 与肿瘤大小、 肿瘤细胞核分裂象、组织学分级、特殊病理学形态有显著意义(P<0.05) ,P53 蛋白表达量随恶性潜能级别升高而逐步增高, 提示 P53 基因突变在肿瘤细胞恶性 进展中起一定作用,有可能成为临床判定 GIST 风险程度分级的重要参考指标。 因此, 我们认为 P53 结合特殊病理学形态可以作为判断胃肠道间质瘤恶性程度及 预后的参考指标。 生长因子受体结合蛋白( growthfactorrecep


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